Nació el 26 de Noviembre del 1858 en Filadelfia, Pennsylvania, USA. Sus padres, Francis A. y Enma Drexel, eran una familia muy rica. Desde pequeña le enseñaron a utilizar su riqueza generosamente. Su hermana mayor, Isabel, abrió en Pennsylvania, USA, una escuela para huérfanos; su hermana más joven fundó una escuela para personas pobres de raza negra en Virginia.
Catalina cuidó de su madre por tres años hasta que esta murió en 1883. Preocupada por la gran necesidad en que se encontraban los indios americanos, Catalina le pidió al Papa León XIII, durante una audiencia en 1887, que enviara más misioneros al estado de Wyoming, para su amigo el Obispo James O'Connor. El Papa le respondió, "¿Por qué tú no te haces misionera?”.
Catalina visitó los estados de Norte y Sur Dakota, conoció al jefe indio de la tribu Sioux y comenzó su ayuda sistemática a las misiones con los indios americanos. Con el tiempo gastó millones de la fortuna de la familia en esta ayuda.
Entró el noviciado de las Hermanas de la Misericordia (Sisters of Mercy). Fundó las Hermanas del Santísimo Sacramento para los indios y negros, en Santa Fe, New Mexico, USA en 1891.
La Madre Francisca Cabrini, quien también es santa canonizada, le aconsejó que recibiera la aprobación de Roma para la orden. Recibió dicha aprobación en el año 1913.
En el año 1942 tenía un sistema de escuelas católicas para indios americanos y personas de raza negra en 13 estados. Este sistema incluía 40 misiones, 23 escuelas rurales, 50 misiones para los indios y la Universidad Xavier en New Orleans, Louisiana, USA, la primera universidad en Estados Unidos para los personas de raza negra. Por todo esto Catalina sufrió persecución.
Después de un ataque al corazón, pasó los últimos 20 años de su vida concentrada en la oración y meditación. Murió el 3 de marzo, 1955, en la casa madre de su comunidad, Bensalem, Pennsylvania.
Fue beatificada el 20 de Noviembre de 1988 por San Juan Pablo II y canonizada por él mismo el 1 de octubre de 2000. Es considerada apóstol de los indios americanos y personas de raza negra. Se le recuerda cada 3 de enero.
